Étudiant en arts plastiques, David Lynch s'essaye très tôt au cinéma, se livrant à diverses expérimentations aboutissant à Eraserhead en 1976, film-cauchemar, tourné en noir et blanc. C'est en voyant ce film que Mel Brooks décide de confier à Lynch la réalisation d'Elephant Man (1981). Le film, tourné également en noir et blanc, remporte le Grand Prix du Festival d'Avoriaz, et lui apporte la notoriété.
Le succès d'Elephant Man lui permet de s'engager dans la superproduction, avec Dune (1984), adapté de l'œuvre de Frank Herbert. Pour ce film de science-fiction, l'accueil du public est mitigé. Le réalisateur renie ce film dont il n'a pas eu le final cut.
David Lynch renoue avec le public avec Blue Velvet (1986), Grand Prix du Festival d'Avoriaz. Il s'agit là d'un projet écrit avant Dune, il sera produit comme ce dernier par Dino De Laurentiis et disposera d'un budget assez modeste de cinq millions de dollars. Durant le tournage de Blue Velvet, Lynch noue une relation amoureuse qui durera 4 ans avec Isabella Rossellini, l'actrice principale.
Son film suivant, Sailor et Lula (Wild at Heart, 1990), lui vaut une Palme d'Or au festival de Cannes.
David Lynch est difficilement catégorisable, ayant su créer tant dans ses séries que dans ses films un univers surréaliste très personnel. Beaucoup de ses films se jouent de toute narration cinématographique conventionnelle, en particulier des lois du film noir : c'est le cas, notamment de ses films :Twin Peaks (1992), Lost Highway (1997) ou Mulholland Drive (2001). Il n'hésite pas non plus à manipuler certains clichés cinématographiques de manière subversive (cf. Blue Velvet, où il transforme en cauchemar l'idéalisme des années 1950, ou dans Twin Peaks, la série, qui va du mélo à l'angoisse, en passant par la comédie).
En plus de ses talents variés derrière la caméra (compositeur, monteur, mixeur, décorateur, animateur, producteur, scénariste, cadreur, ingénieur du son, réalisateur), David Lynch est aussi acteur. Il se met lui-même en scène dans la série Mystères à Twin Peaks et le film éponyme, où il tient le rôle de l'agent Gordon Cole, dont la particularité est d'être malentendant. Il collabore également avec d'autres réalisateurs, comme Tina Rathborne (Zelly and me) (1988), Michael Almereyda, dans le rôle d'un réceptionniste d'une morgue dans le film Nadja (1994), puis récemment dans Midnight Movies, un documentaire de Stuart Samuels (2006).
Une histoire vraie (The Straight Story, 1999), dont le scénario est dû à son épouse Mary Sweeney, est plus apaisé, et presque optimiste.
En 2002, Lynch préside le jury du festival de Cannes, et reçoit les insignes de chevalier de la Légion d'honneur de France.
Son dernier film, Inland Empire, sorti en France le 7 février 2007, tourné pour moitié en Pologne (à Lodz où Lynch réalise le projet de créer une école de cinéma), pour moitié aux États-Unis, est une coproduction américano-polono-française.
Actuellement, il travaille sur l'adaptation de La Métamorphose, ainsi que sur un nouvel opus de Twin Peaks. Il souhaiterait adapter Lolita de Vladimir Nabokov, en transposant l'intrigue dans un univers post-apocalyptique.